Periodic syndrome associated with tumor necrosis factor receptor

What is it tumor necrosis factor receiverperiódico asociado syndrome?

Periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral fever síndrome o TRAPS (MIM 142680) es un raro genetic autoinflammatory síndrome. Se presenta como recurrent, episodios prolongados de fiebre típicamente asociados con serosal, synovial and cutaneous inflammation. Puede complicarse por amiloidosis, lo que resulta en insuficiencia renal o hepática.

Las trampas son las más comunes autosomal forma dominante del síndrome de fiebre periódica y originalmente se conocía como family Fiebre hiberniana (FHF).

¿Quién recibe TRAPS y por qué?

TRAPS se describió por primera vez en familias de ascendencia irlandesa y escocesa, pero ahora se han reportado más de 200 casos, incluidos otros grupos raciales. Se ha descrito una gran familia en Australia de ascendencia escocesa. En un estudio prospectivo, el incidence La cantidad de TRAPS en Alemania se estimó en 5.6 por 10 millones de personas-año.

Se ha informado que la presentación clínica inicial de TRAPS varía en un amplio rango de edad de neonates a adultos mayores de 50 años. Sin embargo, en una serie, la mediana de edad de inicio fue de 3 años, generalmente antes de los 20 años. Otros informes sugieren la aparición en la vida adulta en un 20%.

TRAPS se debe a un mutation at gene codificación para el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNF) (TNFR1). TNF es un cytokine o proteína celular mensajera. TRAPS se hereda como un autosomal dominant condición, lo que significa que un individuo afectado tiene un 50% de posibilidades de transmitir la condición a cada niño. Se han reportado casos no familiares y se han detectado estudios genéticos de familiares de individuos afectados. asymptomatic carriers, sugiriendo variable penetrance. Sin embargo, la posibilidad de aparición de síntomas al final de la edad adulta dificulta la interpretación de estos resultados.

Molecular biología

El gen responsable, TNFRSF1A, se encuentra en chromosome 12 (12p13.2). Más de 80 mutations se han identificado, de los cuales al menos 60 se han asociado con TRAPS clínicas. Estas son principalmente mutaciones puntuales, las más comunes son R92Q y P46L. Sin embargo, R92Q se encuentra en 1-2% de la población general y se asocia con atypical febrile episodios Las mutaciones que resultan en la sustitución de una cisteína en TNFR1 posiblemente se asocian con una enfermedad más grave y el desarrollo de amiloidosis.

Se han propuesto una serie de mecanismos por los cuales las anormalidades de TNFR1 causan la inflamación de TRAPS, incluido el desprendimiento de TNFR deteriorado de la membrana celular, la reducción de la unión del ligando y defectos apoptotic señalización.

Características clínicas de las trampas

Las características clínicas de TRAPS que lo distinguen de otros síndromes de fiebre periódicos son:

• episodios febriles prolongados que duran 3-4 semanas
• dolor muscular migratorio con enrojecimiento de la piel suprayacente
• conjunctivitis con o sin hinchazón alrededor del ojo.

The characteristics of the recurring acute Los episodios de TRAPS se describen en la tabla a continuación.

Inguinal Las hernias son comunes en los hombres afectados.

Se ha informado que se desarrolla amiloidosis en hasta el 25% de los pacientes. El riesgo de amiloidosis es mayor con algunas mutaciones. La amiloidosis puede provocar insuficiencia renal o hepática y la muerte.

What are the characteristics of the skin rash?

La erupción cutánea suele ser roja. patch que se mueve durante horas o días (migratorio) para formar cancel (en forma de anillo) y patrones de giro (giro). Por lo general, comienza sobre un área de dolor muscular en la extremidad proximal (muslo o parte superior del brazo) y baja hacia el tobillo o la muñeca. Inicialmente aparecen varias pequeñas lesiones ovales redondas que luego se unen y se fusionan. Los parches son de varios tamaños, rojos, cálidos, sensibles al tacto y tienen un borde borroso.

En una gran serie familiar, la piel eruption duró 4-21 días, con una media de 13 días. La mayoría de los pacientes informan que la erupción aparece por primera vez antes de los 2 años.

Otras erupciones cutáneas descritas en TRAPS incluyen:

• Urticaria (colmena) plates
• Dermal edema (hinchazón más profunda)
• Generalized serpiginous (como serpientes) parches y placas
• Manchas rojas, hinchadas, moteadas, dolorosas, located a extremidades y tronco
• Linfedema migratorio
• Exanthematous forma (erupción de tipo viral) en el tronco
• Moretones (ecchymosis)

What triggers the attacks?

Los desencadenantes reportados para ataques febriles incluyen:

• Físico trauma
• Physical and emotional stress.

En una serie familiar, la frecuencia de los ataques varió desde cada pocas semanas hasta diez años entre episodios, pero el intervalo habitual fue cada 3-6 meses. La frecuencia puede disminuir con la edad.

Según los informes, los ataques asociados con la mutación R92Q son atípicos:

• Menor duración
• Menos probabilidades de desarrollar dolor abdominal, torácico o articular
• Es más probable que tenga boca ulcers
• Es más probable que desarrolle dolor de garganta (pharyngitis)

¿Cómo se diagnostica TRAPS?

Un diagnóstico de TRAPS debe considerarse clínicamente cuando se producen ataques febriles recurrentes agudos junto con el dolor muscular característico y los cambios cutáneos suprayacentes, en ausencia de infection or autoimmune disease.

Durante un episodio agudo, los análisis de sangre muestran:

• Increased neutrophils recuento (neutrofilia)
• Aumento significativo de los reactivos de fase aguda (ESR, CRP, etc.): también se puede detectar entre ataques
• Hipocrómico anemia (anemia de chronic disease)
• Incremento en policlonal immunoglobulin, especialmente IgA

Skin biopsy muestra un inespecífico superficial y profundo perivascular célula mononuclear (T-lymphocytes, monocytes) infiltrate.

La investigación del dolor muscular revela niveles normales de músculo. enzymes. La biopsia muscular muestra inflamación de las profundidades. fascia en lugar de en el músculo en sí.

Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico de TRAPS.

Tratamiento de trampas

Para un ataque, systemic Los corticosteroides tomados al comienzo de un episodio pueden reducir su gravedad y duración. Pero effectiveness parece disminuir con el tiempo, lo que resulta en dosis más altas que se requieren. Algunos pacientes con ataques frecuentes prolongados se vuelven dependent con esteroides, incapaz de suspender la medicación.

Nonsteroidal anti-steroidsinflammatory Se ha informado que las drogas alivian los síntomas en algunos casos.

La colchicina no es útil, un rasgo distintivo útil de la fiebre mediterránea familiar.

Biological agents

Etanercept, un inhibidor de TNF-α, puede conducir a una reducción en la dosis de esteroides para algunos pacientes dependientes de esteroides. Sin embargo, no es útil en todos los casos.

El uso de infliximab, un monoclonal antibody se ha informado que bloquea el TNF-α, con resultados variables que incluyen “falla para mejorar” y brote de actividad de la enfermedad.

Anakinra, un interleukin 1 antagonista del receptor, parece ser efectivo para pacientes resistentes a etanercept.

Se desconoce el efecto de los agentes biológicos en el desarrollo de la amiloidosis.