Imatinib

¿Qué es el imatinib?

El mesilato de imatinib (Gleevac®; EE. UU. Y Glivec® Europa, Nueva Zelanda, de Novartis) es un pequeño molecule inhibidor de ABL, KIT y platelet-derivative growth factor receiver (PDGFR) tirosina quinasas. Es un tratamiento oral aprobado por la FDA para chronic myeloid leukemia, acute leucemia linfoblástica, enfermedad mielodisplásica / mieloproliferativa, crónica eosinophilic leucemia y metastatic/ /evil one tumores del estroma gastrointestinal. Imatinib también se ha utilizado para el tratamiento de algunas afecciones de la piel.

Indicaciones de imatinib en dermatology

Los usos reportados de imatinib en dermatología incluyen:

• Dermatofibrosarcoma protuberans (aprobado por la FDA)

• HIVrelacionado con Kaposi sarcoma
• Cutaneous manifestaciones de hipereosinofílico syndrome
• Injerto esclerodermatoso versus host disease
• Systemic sclerosis con sin interstitial pneumonitis/ / fibrosis
• Vitiligo
• Cutaneous mastocytosis
• Melanoma

A excepción del dermatofibrosarcoma protuberans, todas las demás indicaciones dermatológicas no autorizadas se basan en informes de casos aislados y series pequeñas y no controladas.

Dermatofibrosarcoma protuberans

• El dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) es un tejido blando raro tumor con tendencia a la extensión subclínica y local reappearance.

• Surgical excision, incluso con técnicas de conservación de tejidos, puede causar una deformidad o discapacidad significativa debido a la infiltrative naturaleza de DFSP.
• Varios informes de casos y al menos un multicéntrico de fase 2 open estudiar en pediatric y pacientes adultos han demostrado que neoadyuvante imatinib oral 400 u 800 mg / día (adultos) y 40 mg / m²/ día aumentado a 500 mg / m²/ día (pediátrico) es un enfoque de tratamiento novedoso y bien tolerado para DFSP que reduce la carga tumoral y facilita resection.
• Se ha informado una tasa de respuesta total global del 67% en una población total de 18 pacientes con DFSP tratados con imatinib.
• La mediana de la duración de la respuesta en el estudio de fase 2 que incluyó a 12 pacientes fue de 6,2 meses, con un período máximo de 24,3 meses.
• La justificación del uso de imatinib en el tratamiento de DFSP se basa en su actividad como inhibidor selectivo de PDGFB tyrosinase quinasa involucrada en la generación de DFSP y proliferation.
• La baja regulación de la quinasa enzymatic La actividad a través de la unión de imatinib da como resultado una baja regulación de la proliferación de DFSP y la inducción de apoptosis.

Sarcoma de Kaposi relacionado con el VIH

• El sarcoma de Kaposi (KS) es una enfermedad de multifocal vascular proliferación que requiere infection con el virus del herpes KS (KSHV / HHV-8).

• La activación de los receptores c-kit y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) por mecanismos autocrinos / paracrinos sigue endothelial infección por KSHV celular.
• El sarcoma de Kaposi se presenta como manchas de color rojo a púrpura (macules) y protuberancias elevadas (papules and nodules) en cualquier parte de la piel o mucous membranes
• En un estudio piloto, imatinib 300 mg dos veces al día, indujo parcial regression de KS asociado al SIDA en cinco de 10 pacientes en cuatro semanas.
• En un estudio multicéntrico de fase II, 30 pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA recibieron imatinib 400 mg / día por vía oral durante un máximo de 12 meses con un aumento de la dosis de hasta 600 mg / día a los tres meses si su enfermedad era estable.
• Diez pacientes (33.3%) lograron una respuesta parcial, seis (20%) tenían enfermedad estable y siete (23.3%) exhibieron progresión del SK.
• Nueve pacientes completaron 52 semanas de tratamiento con imatinib. La mediana de la duración del tratamiento fue de 22.5 semanas.
• Solo cinco pacientes (16,7%) interrumpieron el tratamiento debido a adverse events. Los regímenes antirretrovirales no alteraron significativamente el imatinib metabolism.

Manifestaciones cutáneas del síndrome hipereosinofílico.

• El síndrome hipereosinofílico (HES) es un raro hematological trastorno con sobreproducción sostenida de eosinophils en la médula ósea eosinophilia, tejido infiltration y daño a órganos.
• Los síntomas de la piel consisten en angioedemainusual urticarial injuries and eczematousresistente a la terapia prurigo pápulas y nódulos.
• Hay al menos ocho informes en la literatura que describen el effectiveness de imatinib en el tratamiento de HES.
• En una subpoblación de pacientes con HES con la fusión FIP1L1-PDGFRA gene (dando lugar a una nueva fusión constitutivamente activa tyrosine kinase) imatinib es una terapia de primera línea.
• Anteriormente, los corticosteroides eran la primera línea de terapia.
• Para los pacientes con HES con quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα demostrada, se recomienda una dosis inicial de 100 mg / día.
• El aumento de la dosis de 100 mg a 400 mg para estos pacientes puede considerarse en ausencia de Adverse drug reactions si las evaluaciones demuestran una respuesta inadecuada a la terapia.

Enfermedad esclerodermatosa crónica de injerto contra huésped

• La enfermedad de injerto contra huésped esclerodermatosa (sGVHD) es una complicación rara y tardía de las células hematopoyéticas transplant, se cree que es una respuesta inmunomediada caracterizada por anormal T cell función y deregulation de cascadas de tirosina quinasa.
• Las manifestaciones incluyen piel severa y subcutaneous fibrosis con contractures que conduce a una movilidad articular reducida.
• El profibrótico cytokine factor de crecimiento transformante-β y estimulante autoantibodies contra el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas se ha implicado en el Pathogenesis de sGVHD.
• El mesilato de imatinib se ha demostrado que selectivamente inhibit tanto el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas como las vías de señalización del factor de crecimiento transformante β.
• Al menos dos informes de casos de EICH crónica esclerodermatosa grave que se trataron con éxito con imatinib se han informado en la literatura.

Systemic sclerosis

• Esclerosis sistémica (también llamada scleroderma) resulta de una sobreproducción de collagen en tejidos corporales.

• Is a fibrotic enfermedad que afecta la piel y también visceral órganos
• Lo que provoca esta producción anormal de colágeno es incierto, pero el sistema inmunitario del cuerpo parece desempeñar un papel.
• El mesilato de imatinib es un potente inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y de las vías de señalización del factor de crecimiento transformante β que pueden desempeñar un papel en los cambios cutáneos asociados a la esclerosis sistémica (SSc).
• Una fase II double-blind ensayo en 28 pacientes con esclerosis sistémica no pudo demostrar la eficacia de imatinib 400 mg diarios para mejorar la fibrosis cutánea de diffuse Esclerodermia después de seis meses de tratamiento basado en medidas de resultado validadas.
• En otra fase IIa, ensayo clínico aleatorizado, abierto, de brazo único, 30 pacientes con esclerosis sistémica difusa fueron tratados con 400 mg de imatinib al día.
• En esta experiencia abierta, se observaron mejoras en el engrosamiento de la piel según lo evaluado por los puntajes modificados de la piel de Rodnan (MRSS) cada tres meses.
• Investigación adicional de la tirosina quinasa inhibition para la esclerosis sistémica cutánea difusa en un estudio doble ciego aleatorizado placeboensayo controlado está garantizado.

Imatinib también se ha utilizado en generalized morph

Vitiligo

• Vitiligo is common autoimmune trastorno de la piel que resulta en pérdida parcial de piel pigmentation con manchas blancas de piel.

• Hay al menos 2 informes de casos en la literatura donde se ha usado imatinib para tratar el vitiligo en un paciente adulto y pediátrico.
• El mecanismo de acción sugerido es que el mesilato de imatinib interfiere en la producción de melanin.

Cutaneous mastocytosis

• La mastocitosis es un trastorno poco común definido por aumento y anormalidad. mast cells en uno o más tejidos.

• La mastocitosis cutánea se limita a la piel, con diversos grados de eruption, pruritus (picazón) y desfiguración.
• La mastocitosis se ha asociado con somatic mutations en el gen que codifica el KIT de tirosina quinasa, lo que lleva a la identificación del KIT como therapeutic objetivo.
• El inhibidor KIT de mesilato de imatinib está aprobado para la mastocitosis sistémica agresiva sin el kit D816V c-kit. mutation o con estado mutacional c-kit desconocido.
• Un informe de caso reciente describe el tratamiento exitoso de una paciente con prurito incapacitante debido a mastocitosis cutánea, sin evidencia de mastocitosis sistémica, con mesilato de imatinib 400 mg al día, logrando una mejoría sintomática a las dos semanas y una respuesta duradera a los 23 meses.

Melanoma

Se ha sugerido que el imatinib es adecuado para el melanoma que porta ciertas mutaciones de c-kit. Éstas incluyen:

• Melanoma maligno avanzado
• Acral melanoma
• Mucous membrane melanoma
• Uveal melanoma
• Melanoma asociado con daño solar crónico, lentigo melanoma maligno y melanoma lentiginoso.

Other

También se ha informado que el imatinib se ha utilizado con éxito para:

• Nephrogenic fibrosing dermopathy
• Celda de Merkel carcinoma
• Mycosis fungoides
• Plexiforme neurofibromas

Interacciones farmacológicas con imatinib

• Los inductores de CYP3A4 (carbamazepina, oxcarbamazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital y primidona) pueden disminuir la plasma concentración de imatinib Se han administrado dosis de imatinib de hasta 1200 mg / día (600 mg dos veces al día) a pacientes que reciben concomitant Inductores potentes de CYP3A4.
• Los inhibidores de CYP3A4 (p. Ej., Ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de imatinib.
• El imatinib es un inhibidor de CYP3A4 y puede aumentar la concentración plasmática de otros fármacos metabolizados por CYP3A4 (p. Ej., Alfentanilo, ciclosporina, diergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus o tacrolimus).
• Debido a que la warfarina es metabolizada por CYP2C9 y CYP3A4, los pacientes que requieren anticoagulación,molecular Se debe considerar el peso o la heparina estándar en lugar de la warfarina si se administra imatinib simultáneamente.
• Interacciones con medicamentos metabolizados por CYP2D6: el imatinib aumentó la concentración plasmática de metoprolol en aproximadamente un 23%, lo que sugiere que imatinib tiene un efecto inhibidor débil sobre el metabolismo mediado por CYP2D6.
• No es necesario ajustar la dosis; sin embargo, se recomienda precaución al administrar imatinib con CYP2D6 substrates que tienen una ventana terapéutica estrecha.

Efectos adversos con imatinib

El más frecuentemente reportado Adverse reactions (> 30%) son:

• Edema
• Nausea
• Vomiting
• Calambres musculares
• Musculoskeletal pain
• Diarrhea
• Fatigue
• Abdominal pain

Cambios en la piel

Los cambios en la piel que a menudo ocurren durante el tratamiento con imatinib incluyen:

• Postoperative periorbital purple
• Edema periorbitario y epífora
• Hypopigmented máculas (depigmentation)

• Reacciones similares al liquen plano que afectan la piel, nailoral mucous membrane

• Psoriasiform dermatitis
• Pityriasis Rosea y reacciones pitiriasiformes
• Photosensitivity incluyendo inducido por drogas photosensitive dermatitis

Las reacciones menos comunes incluyen:

• Dermatofibromas eruptivos múltiples
• Pseudoporphyria
• Hyperpigmentation (canoso) – muy raro
• aura naevi
• Lymphomatoid granulomatosis
• Reacciones cutáneas cutáneas graves (AGEP, SJS / TEN, DRESS)
• Livedoid reacción cutánea
• Panniculitis (erythema nodoso)
• Follicular mucinosis

Algunos cambios en la piel pueden estar relacionados con afecciones hematológicas subyacentes, su tratamiento e inmunosupresión:

• Keratoacanthoma
• Scaly cell carcinoma
• Síndrome de dulces
• Eccrine siringometaplasia escamosa
• Neutrophils hidradenitis ecrina
• Herpes infection

Uso de imatinib en poblaciones específicas.

The pregnancy

• Imatinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Ha habido informes posteriores a la comercialización de abortos espontáneos y lactantes. congenital anomalías en mujeres que han tomado imatinib.
• Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, debe retirarse.

Nursing mothers

• Imatinib y su actividad metabolite they are excreted in human milk.
• Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes con imatinib, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

• No hay datos en niños menores de un año.

Geriatric use

• La eficacia de imatinib es similar en pacientes mayores y más jóvenes.
• En los ensayos clínicos, no se observaron diferencias en el perfil de seguridad en pacientes mayores de 65 años en comparación con pacientes más jóvenes.

Hepatic disability

• Los pacientes con insuficiencia hepática grave tienden a tener una mayor exposición tanto a imatinib como a su metabolito que los pacientes con función hepática normal.
• En estado estacionario, la media C_max (concentración máxima en plasma) / dosis y AUC (área bajo la curva) / dosis para imatinib aumentó en aproximadamente 63% y 45%, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática grave en comparación con pacientes con función hepática normal.

Renal disability

• Las reducciones de dosis son necesarias para pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

Contraindications

• El uso de imatinib en pacientes con hypersensitivity a la sustancia activa o cualquiera de los excipients it is contraindicated.