Key evidence from clinical trials for dabrafenib

¿Qué es dabrafenib?

Dabrafenib es un inhibidor de mutantes biodisponible por vía oral. BRAF proteína en pacientes con melanoma.

El 29 de mayo de 2013, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó dabrafenib (cápsula TAFINLAR ™, GlaxoSmithKline, LLC), para el tratamiento de pacientes con pacientes no operables o metastatic melanoma con BRAF V600E mutation según lo detectado por una prueba aprobada por la FDA. Concurrent Con esta acción, la FDA aprobó el ensayo THxID BRAF (bioMerieux, Inc.) para la detección de BRAF V600E.

La compañía también ha presentado una Solicitud de Autorización de Comercialización ante la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el dabrafenib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma con la misma mutación. Esta aplicación reglamentaria se encuentra actualmente en revisión (junio de 2013).

Dabrafenib es un selectivo BRAF inhibitor caracterizado por altas tasas de respuesta, un modo de acción rápido, poco toxicityy una supervivencia prolongada sin progresión (SLP) durante chemotherapy.

Aspectos destacados de la prueba BREAK-1

• Este ensayo de fase I (BREAK-1) incluyó a 156 pacientes con melanoma con BRAF mutations.
• Se seleccionó una dosis recomendada de 150 mg de dabrafenib dos veces al día después de la titulación de la dosis.
• El estudio de fase I mostró que dabrafenib era seguro y tolerable, era activo contra el melanoma BRAFV600E y BRAFV600K, y el melanoma metastasis en el cerebro.
• La mediana de SLP fue similar (aproximadamente 5,5 meses) en pacientes BRAFV600E y BRAFV600K.
• Nueve (90%) de los diez pacientes con melanoma BRAFV600 y metástasis cerebrales no tratadas previamente mostraron una disminución en el tamaño de sus tumores cerebrales, y cuatro pacientes (40%) lograron respuestas completas.
• Las toxicidades de grado 2 o superiores más comunes fueron cutaneous scaly cell carcinoma (SCC) o queratoacantoma (KA) (11%), fatiga (8%) y pirexia (6%).
• Palmoplantar hiperqueratosis y actinic keratosis fueron comunes (26% y 10%, respectivamente) pero leves.
• Se produjeron reducciones de dosis en el 7% de los pacientes.
• 76% de los pacientes no tenían drogas adverse events de mayor severidad que el grado 2.

Llave effectiveness Los resultados se resumen en la tabla a continuación.

Aspectos destacados de la prueba BREAK-2

• Este solo brazo, open, el ensayo de fase II incluyó a 92 pacientes con melanoma metastásico BRAFV600E o BRAFV600K sin tratamiento previo con inhibidores BRAF o MEK.
• the primary El objetivo era determinar la tasa de respuesta en pacientes BRAFV600E, con objetivos secundarios que incluyen la tasa de respuesta en pacientes BRAFV600K, duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia global (SG), seguridad y tolerabilidad.
• Dabrafenib se dosificó a 150 mg dos veces al día administrado por vía oral.
• Las tasas de respuesta fueron impresionantes en pacientes BRAFV600E (7% de respuesta completa, 53% de respuesta parcial) pero menos en pacientes con BRAFV600K (0% de respuesta completa, 13% de respuesta parcial).
• Una minoría de pacientes (16% BRAFV600E, 31% BRAFV600K) no obtuvieron ningún beneficio del tratamiento y tuvieron progressive enfermedad en la primera evaluación.
• La mediana de SLP fue más larga (27 semanas en pacientes BRAFV600E, 20 semanas en pacientes BRAFV600K) que la informada para las quimioterapias estándar.
• Los eventos adversos fueron comunes, pero rara vez condujeron a la reducción de la dosis (14%) o la interrupción (1%).
• Las toxicidades más frecuentes (de 15% a 33%) de cualquier grado fueron arthralgia, hyperkeratosis, pirexia, fatiga, dolor de cabeza, náuseas y piel papillomas.
• Los eventos adversos graves ocurrieron en el 27% de los pacientes e incluyeron carcinomas cutáneos de células escamosas (9%), basal-carcinomas de células (4%) y pirexia (3%).

Ensayo BREAK-3

• Este ensayo de fase III reclutó a 250 pacientes con melanoma BRAFV600E en estadio IV o inoperable en estadio IIIC, sin tratamiento previo para la enfermedad avanzada (aparte de interleukin-2 en un paciente), y un estado de rendimiento ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.
• El ensayo se realizó en un diseño abierto y aleatorizado 3: 1, con pacientes que recibieron dabrafenib 150 mg dos veces al día o dacarbazina (1000 mg / m2 cada 3 semanas, IV), con cruce a dabrafenib tras la progresión de la enfermedad en aquellos que recibieron dacarbazina .
• El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador (SLP).
• Los puntos finales secundarios incluyeron PFS, según lo evaluado por un comité de revisión independiente (IRC); supervivencia general (OS); tasa de respuesta objetiva por RECIST revisado (Criterios de evaluación de respuesta en Solid Tumores) directrices (versión 1.1), según lo determinado por un investigador y un Comité de Revisión Independiente; SLP después del cruce de dacarbazina a dabrafenib; duración de la respuesta; calidad de vida; la seguridad; y tolerabilidad.
• El ensayo excluyó pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda anormal o válvula cardíaca morphology (≥Grado 2), intervalo QT corregido ≥480 milisegundos en el electrocardiograma, o antecedentes conocidos de glucose-deficiencia de fosfato deshidrogenasa.
• La duración media del tratamiento fue de 4,9 meses para los pacientes tratados con debrafenib y de 2,8 meses para los pacientes tratados con dacarbazina. La población expuesta a dabrafenib era 60% masculina, 99% blanca y tenía una mediana de edad de 53 años.
• Las toxicidades fueron similares a las observadas en los ensayos de fase temprana, siendo las manifestaciones cutáneas más comunes (hiperqueratosis, papilomas, palm–plant eritrodistesia), pirexia, fatiga, dolor de cabeza y artralgia.
• Se produjeron reducciones de dosis en el 28% de los pacientes, y el 3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento de forma permanente debido a la toxicidad.

BREAK-MB (cerebro metastasis) juicios destacados

• Este ensayo de fase II (BREAK-MB) incluyó a 172 pacientes con melanoma con mutación BRAF con al menos una metástasis cerebral
• Hubo dos cohortes: aquellas con metástasis cerebrales recién diagnosticadas (A) y aquellas que habían recibido tratamientos locales previos (B).
• La dosis de dabrafenib fue de 150 mg dos veces al día.
• Fue igualmente efectivo en ambas cohortes.
• Los efectos secundarios fueron similares a los ensayos BREAK-1, 2 y 3.

a: evaluado por el investigador intracranial Tasa de respuesta