Adverse skin reactions to antibiotics.

What are antibiotics?

Los antibióticos son medicamentos que se usan para tratar bacterial infections

• Se derivan principalmente del suelo. bacteria y hongos, pero también hay variedades de antibióticos semisintéticos y sintéticos que se fabrican exclusivamente en un laboratorio.
• Tienen varios mecanismos de acción diferentes, lo que les permite ser bacteriostáticos (inhibit o detener el crecimiento bacteriano) o bactericide (matar bacterias).

What is a adverse drug reaction?

Una reacción adversa al medicamento (ADR) es una respuesta no intencionada a un medicamento a las dosis normalmente utilizadas para la terapia de la enfermedad. Cutaneous Las RAM son RAM que afectan la piel.

who gets Adverse drug reactions?

Las RAM son comunes, particularmente en pacientes hospitalizados, con estimaciones del 2 al 3% de los pacientes hospitalizados que experimentan una RAM, y uno de cada 20 de ellos es potencialmente mortal. [1,2].

Las reacciones adversas cutáneas representan el 10-30% de las reacciones adversas, y se deben más comúnmente a los antibióticos. [1]. Las reacciones pueden variar en severidad; la mayoría son leves a moderados, pero se estima que se producen reacciones graves en el 0.1-2% de los casos [2].

¿Cómo se clasifican las reacciones adversas a medicamentos?

Las RAM pueden clasificarse como noimmune o inmunológico

• La mayoría de las RAM no están mediadas inmunológicamente.
• Las reacciones son a menudo efectos secundarios farmacológicos predecibles.
• Las RAM relacionadas con la dosis pueden deberse a un subyacente renal or hepatic disease.
• Los ADR también pueden ser impredecibles e idiosincrásicos.
• Pueden ocurrir en una sola ocasión o en cada ocasión en que se prescribe el medicamento.

Reacciones farmacológicas adversas no inmunológicas

Las RAM no inmunológicas causadas por antibióticos incluyen:

• Infection con otro organisms como las levaduras (p. ej., candidiasis oral o vulvovaginal candidiasis debido a antibióticos de amplio espectro, o Malassezia foliculitis o foliculitis bacteriana gramnegativa debido al tratamiento a largo plazo con una tetraciclina).
• Ototoxicidad (daño al oído interno) debido a la acumulación de aminoglycosides en insuficiencia renal [3].

Reacciones farmacológicas adversas inmunológicas

Existen cuatro tipos principales de inmunología mediada. hypersensitivity o respuestas alérgicas a las drogas. Estas RAM inmunológicas constituyen aproximadamente el 20% de las RAM [3].

• La reacción de hipersensibilidad de tipo I es una reacción de hipersensibilidad inmediata a un medicamento y se produce en cuestión de minutos a horas, debido a la formación previa. antigen-specific immunoglobulin (Ig) E antibodies y mastocitos degranulation. Este tipo de reacción da como resultado anaphylaxis, angioedemay inducido por drogas urticaria debido a la rapidez vasodilation and increased vascular permeability.
• La reacción de sensibilidad tipo II es menos común y se debe al desarrollo de anticuerpos específicos contra el medicamento, lo que resulta en estimulación o inhibition de vías inmunes.
• Los resultados de la reacción de hipersensibilidad tipo III del fármaco y antibody Complejidades inmunes depositadas en los tejidos (p. ej., cutáneas vasculitis, statement and subsequent complement activación en el blood vessels de la piel conduce a palpable purple) Las reacciones de tipo III pueden ocurrir 1-3 semanas después de la exposición.
• Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV o las respuestas retardadas mediadas por células a los fármacos se desarrollan durante varias horas. Son causados ​​por inmunes T cell respuestas y liberación de cytokines. Cutáneo más severo Adverse reactions son reacciones de tipo IV.

RAM severas a algunos antibióticos, como Stevens-Johnson syndrome/ /toxic epidermal La necrólisis (SJS / TEN) debido a sulfonamidas, es causada por mecanismos inmunológicos complejos. [3].

¿Cómo se clasifican las reacciones cutáneas a medicamentos?

Las erupciones debidas a antibióticos son más frecuentes morbilliform (exanthematous) or urticarial [1].

Por lo general, lleva de 7 a 10 días volverse alérgico a un medicamento, por lo que si una reacción es rápida, no es inmunológica o se debe a un encuentro previo con el mismo medicamento o una sustancia químicamente similar. [4].

Morbid eruption

• La erupción morbiliforme es el tipo más común de antibiótico. eruption. Also called a exanthema.

• The exact Pathogenesis no esta claro. Algunos morbiliformes rashes no se repita cuando el paciente se vuelve a exponer a causal drug.
• Muchos antibióticos causan erupciones morbiliformes.
• Una erupción morbiliforme generalmente comienza dentro de los 7 a 14 días posteriores al inicio de un nuevo antibiótico y dura de 5 a 10 días. [4,5]. Puede ocurrir más rápidamente en la reexposición al mismo medicamento.
• Puede parecerse a un exantema viral, pero generalmente es pruritus, mientras que las erupciones virales similares no son particularmente picazón.
• the morphology consiste en rosa fino macules or papules; por lo tanto, a veces se le llama maculopapular eruption.
• La erupción comienza como relativamente symmetrical, pero a menudo extended, erupción en el tronco y progresa para involucrar al proximal extremidades y luego el distal extremities
• There is not mucous membrane intervention.
• La erupción puede ser más prominente en los puntos que soportan presión.
• Systemic features may include fever and leukocytosis or lymphopenia (reduced lymphocytes) en análisis de sangre [5].
  

Acute urticaria

• La urticaria aguda es la segunda forma más común de reacción cutánea al fármaco (ver Urticaria inducida por fármacos).

• Muchos antibióticos pueden causar urticaria.
• La urticaria se presenta como pruriginosa, pálida o erythematous cure.
• Las curaciones individuales duran menos de 24 horas.
• Los antibióticos más comunes que causan urticaria son betalactámicos, sulfonamidas y tetraciclinas. [1].

Varias otras RAM que afectan la piel pueden deberse a los antibióticos y se enumeran alfabéticamente a continuación.

Acneiform eruption

• Una foliculitis facial similar al acné puede ser causada por isoniazida, rifampicina y tetraciclinas.
• Los antibióticos rara vez pueden causar un located pustular erupción llamada exantematosa aguda localizada pustulosis.

Acute generalized pustulosis exantematosa

• La pustulosis exantematosa aguda generalizada (AGEP) es una reacción rara en la que es estéril, superficial, pequeña pustules, 1–2 mm de diámetro, se desarrollan en áreas extensas erythema.

• La AGEP es causada con mayor frecuencia por betalactámicos, sulfonamidas y tetraciclinas.
• Por lo general, se desarrolla entre 1 y 2 días después de comenzar un nuevo medicamento.
• Las pústulas son seguidas por peeling, con curación después de aproximadamente dos semanas.
• La afectación de los órganos internos es rara. [6].

Angioedema y anafilaxia.

• El angioedema, la anafilaxia y la urticaria en combinación se deben a una reacción de hipersensibilidad de tipo I inmediata.

• Los antibióticos son la causa farmacológica más frecuente.
• Estas reacciones se caracterizan por una vasodilatación generalizada y una mayor permeabilidad vascular, y posterior profunda Soft fabric hinchazón, hypotensiony obstrucción de las vías respiratorias.
• La anafilaxia es una emergencia médica potencialmente mortal. El angioedema también puede ser mortal debido a la afectación de las vías respiratorias y puede ser persistente. [1,4,6].

Drug hypersensitivity syndrome

• El síndrome de hipersensibilidad a medicamentos (DHS) también se conoce como ‘reacción a medicamentos con eosinophilia y síntomas sistémicos (DRESS) ‘.

• Las causas de antibióticos incluyen sulfonamidas y, con menos frecuencia, fluoroquinolonas y minociclina.

El DHS es un síndrome poco frecuente y potencialmente mortal, típicamente definido por la tríada de fiebre, erupción cutánea y afectación de órganos internos. [7].

• Suele comenzar de 2 a 6 semanas después de la exposición al fármaco.
• Por lo general, hay una erupción morbiliforme generalizada, fiebre alta, lymphadenopathy, hematological anomalías y afectación de órganos internos, como hepatitis [6].

Drug-induced pemphigus

• El pénfigo inducido por fármacos es causado debido a autoantibodies reaccionando con desmogleins.

• Las causas antibióticas del pénfigo incluyen penicilina, cefalosporina y vancomicina.
• Las ampollas pueden resolverse después de la abstinencia de drogas, pero con mayor frecuencia persisten con la misma historia natural que el pénfigo no asociado [4].
  

Eritema multiforme (EM)

• El eritema multiforme se caracteriza por lesiones diana: estas son más oscuras en el centro, más pálidas periféricamente, con anillos concéntricos de eritema [4].
  

• Se clasifica en EM menor y EM mayor (en el que hay compromiso de la mucosa).
• La EM es causada más comúnmente por una infección, especialmente por el virus del herpes simple.
• Se han reportado algunos casos de EM debido a antibióticos. Los antibióticos causales incluyen sulfonamidas y penicilinas.
• Tenga en cuenta que EM es una reacción diferente a SJS / TEN (ver más abajo), pero originalmente se pensó que estas enfermedades se debían al mismo proceso inmunológico.

Fixed drug eruption

• La erupción farmacológica fija se presenta como una o más lesiones cutáneas localizadas que se repiten con la exposición repetida al fármaco en el mismo lugar.

• Puede ser causada por antibióticos de tetraciclina, trimethoprim + sulfamethoxazole, amoxicilina, ciprofloxacina, claritromicina y otros; También se han incriminado antibióticos en la carne.
• Las lesiones generalmente aparecen 1–2 semanas después de la primera exposición, y en cuestión de horas o unos días después de la exposición posterior. [1].
• Las lesiones tienen un predilection para la cara, labios, genitales y glúteos, aunque pueden aparecer en cualquier lugar.
• La erupción farmacológica fija inicia un eritematoso. taint y progresa durante unos días para formar una ampolla license plate.
• La erupción puede picar o causar una sensación de ardor.

Vasculitis por hipersensibilidad

• El sello distintivo de la vasculitis por hipersensibilidad es la púrpura palpable (es decir, a través de pápulas, plates, bullasand erosions/ /ulcers)
• Los antibióticos betalactámicos y sulfonamidas son el grupo más común de medicamentos que causan vasculitis.
• La púrpura palpable afecta con mayor frecuencia a la parte inferior de las piernas, pero puede generalizarse.
• El intervalo desde la exposición al fármaco causante hasta el inicio de la erupción varía de días a semanas.
• Serum La reacción similar a una enfermedad es una forma de vasculitis por hipersensibilidad con características específicas de la piel: eritema en los lados de los dedos, manos y dedos de los pies, seguido de una erupción morbiliforme o urticarial más generalizada. [1]. La erupción generalmente ocurre dos semanas después de la exposición al fármaco causante, acompañada de fiebre leve y arthralgia.

• Los niveles de complemento son bajos en la vasculitis por hipersensibilidad inducida por fármacos [6].

Photosensitive reactions

• Los antibióticos como las tetraciclinas, las sulfonamidas y las fluoroquinolonas pueden causar fármacos photosensitivity, que suele ser un confluent erupción eritematosa en áreas expuestas al sol [1].
  

• La minociclina rara vez puede causar fotosensibilidad asociada con el lupus eritematoso inducido por fármacos.

Stevens-Johnson syndrome / toxic epidermal necrolysis

• SJS / TEN es una enfermedad sistémica grave, potencialmente mortal. mucocutaneous reacción que casi siempre es causada por una droga.

• Los antibióticos más comunes que se sabe que causan SJS / TEN son las sulfonamidas y las penicilinas, pero esta reacción también se ha informado con muchos otros antibióticos.
• SJS / TEN ocurre 4–28 días después del inicio del tratamiento farmacológico [8].
  
• El manejo es de apoyo, y el puntaje SCORTEN del paciente puede usarse para predecir morbidity y mortalidad [6].
  

Simétrico relacionado con las drogas intertriginous and flexural rash (SDRIFE)

• El exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con el fármaco (SDRIFE) es una reacción de hipersensibilidad retardada.

• La amoxicilina y otras penicilinas representan aproximadamente el 50% de los casos de SDRIFE [8].
  
• SDRIFE caracteriza característicamente eritema en el intergluteal and inguinal folds
• La erupción se presenta y se extiende más ampliamente durante horas a días.

Which is the differential diagnosis para reacciones antibióticas?

A veces es difícil determinar si un antibiótico ha causado una erupción cutánea. Los medicamentos rara vez se administran deliberadamente al paciente afectado nuevamente, ya que volver a desafiar tiene el potencial de causar una respuesta potencialmente mortal en algunos casos. Esto significa lo verdadero incidence de ADR es difícil de calcular.

Hay importantes diagnósticos diferenciales a considerar al examinar una sospecha de reacción cutánea al medicamento; éstas incluyen [9]:

• Infección bacteriana subyacente o toxinrelacionada con la erupción cutánea (p. ej., síndrome de piel escaldada estafilocócica y síndrome de shock tóxico)
• Exantemas virales, incluyendo sarampión, rubéola, virus de inmunodeficiencia humana (HIV), roséola debido al virus del herpes humano 6, virus de Epstein-Barr y muchos otros
• Irritating Contact dermatitis
• Folliculitis
• Miliaria inducida por el sudor o transitoria acantholytic skin disease (Grover's disease)

• Eritema multiforme debido a causas no farmacológicas.

• Idiopathic psoriasis pustulosa generalizada (AGEP puede imitar esto)
• Lupus eritematoso cutáneo no inducido por fármacos
• Autoimmune blistering diseases
• Other causes of erythroderma (e.g, eczema, psoriasis y lymphoma)

Clasificación de antibióticos que causan reacciones cutáneas adversas a los medicamentos.

Una gran cantidad de antibióticos tienen el potencial de causar reacciones cutáneas a los medicamentos.

Betalactámicos

Las cuatro clases de antibióticos betalactámicos son penicilinas, cefalosporinas, carbapenems y monolactamas. Allergic reactions Los antibióticos betalactámicos son la causa más común de RAM inmunológicas. Se cree que esto se debe a la estructura de los betalactámicos. Los anticuerpos IgG contra la penicilina pueden detectarse en pacientes alérgicos y no alérgicos que toman penicilina. [10,11].

Hay algunos cross reactivity entre penicilinas y cefalosporinas. Si un paciente tiene un anaphylactic En respuesta a las penicilinas, se deben evitar las cefalosporinas.

Las reacciones adversas cutáneas causadas por betalactámicos incluyen:

• Anafilaxia y angioedema.

• Erupción de drogas morbiliformes [12]

• Urticaria

• SJS / TEN [1–3]
  

• AGEP [13]
  

• Fixed drug eruption

• Pénfigo inducido por fármacos [1]
  

• Reacción similar a la enfermedad del suero [1].
  

Aunque estructuralmente similares, los carbapenémicos generalmente se pueden usar de manera segura en pacientes con anaphylactoid reacciones a la penicilina. Los principales efectos secundarios no cutáneos del uso de betalactámicos son diarrea, aumento Clostridium difficiley daño hepático inducido por fármacos, particularmente debido al ácido clavulánico / amoxicilina.

Macrólidos

En comparación con la mayoría de los otros antibióticos, los macrólidos se consideran medicamentos relativamente seguros.

• Sus efectos secundarios tienden a deberse a interacciones con otras drogas, debido a su inhibición del sistema citocromo p450.
• Se han notificado casos de erupciones morbiliformes y urticariales, y rara vez SSJ / NET, con macrólidos. [6,14].
  
• Otras reacciones no cutáneas con macrólidos incluyen la prolongación del intervalo QT (respuesta ventricular cardíaca retrasada) y la lesión hepática.

Tetracyclines

Los antibióticos de tetraciclina se usan con frecuencia en dermatology. Las posibles reacciones cutáneas incluyen:

• Fotosensibilidad: las tetraciclinas, en particular la doxiciclina, son la causa antibiótica más común de las erupciones fotosensibles; Es importante recomendar el uso de protección solar y evitar la luz solar directa durante una semana después del tratamiento. [1–3].
  

• Se corrigió la erupción del fármaco, con mayor frecuencia con doxiciclina y minociclina.

• Lupus eritematoso inducido por fármacos con minociclina

• Urticaria

• DHS con minociclina

• Drug-induced skin pigmentation después de un uso prolongado de minociclina

Fluoroquinolones

Varias fluoroquinolonas de generaciones anteriores se han retirado del mercado debido a reacciones adversas graves, incluida la fotosensibilidad [17].

Los efectos secundarios de las quinolonas de la generación actual incluyen tendinopatía y prolongación del intervalo QT. Las reacciones cutáneas comunes incluyen:

• Vasculitis por hipersensibilidad

• Serum sickness-like reaction

• Las erupciones morbiliformes o urticariales ocurren en <0.5 a 2% de los casos [1]; ocurren con mayor frecuencia con ciprofloxacina (1%) y levofloxacina (0.3%) [1,15]
  

• La fotosensibilidad a las fluoroquinolonas puede variar en severidad, debido a cómo son alteradas por la luz (fotodegradabilidad) de las diferentes fluoroquinolonas; Las reacciones más graves se informan con lomefloxacina, con ciprofloxacina causando una reacción leve, y es poco probable que levofloxacina y gemifloxacina causen fotosensibilidad. [1].
  

• AGEP [8]
  

• SJS / TEN [13].
  

Sulfonamides

El cotrimoxazol es un antibiótico de sulfonamida comúnmente utilizado en immunocompromised individuos, que ya corren más riesgo de sufrir RAM. Las RAM más frecuentes son la erupción morbiliforme o urticariana; sin embargo, pueden producirse RAM graves, más comúnmente SJS / TEN [16]. Las reacciones cutáneas observadas con las sulfonamidas incluyen:

• SJS / TEN
• Anaphylaxis
• Fixed drug eruption
• Serum sickness-like reaction

• DHS

Las reacciones no cutáneas con sulfonamidas incluyen thrombocytopenia, anemiay anormalidades electrolíticas [4].

Glucopéptidos

• El síndrome del “hombre rojo” es un histamine-medida reacción a la infusión rápida de vancomicina y no es un allergic reaction. Esta reacción se puede minimizar administrando el medicamento lentamente cuando se administra por vía intravenosa. [12].
  

• DHS también se ve con glucopéptidos [5,13].
  

• Las reacciones adversas no cutáneas incluyen trombocitopenia [5].
  

Otros antibióticos

• Los aminoglucósidos causan reacciones urticariales. El daño renal y la ototoxicidad son reacciones adversas no cutáneas graves con aminoglucósidos.
• El metronidazol puede causar la erupción fija del fármaco, mientras que peripheral neuropathy Es una reacción de preocupación no cutánea.
• La dapsona puede causar la erupción fija del fármaco.
• La nitrofurantoína puede causar la erupción fija del fármaco y el lupus eritematoso inducido por fármacos. Pulmonary fibrosis es un efecto secundario no cutáneo significativo con nitrofurantoína [5].
  

¿Cómo se diagnostican las reacciones antibióticas?

Es esencial tener un historial cuidadoso en el diagnóstico de las reacciones cutáneas a los medicamentos. Muchos pacientes afectados han estado tomando varias drogas. En estos casos, ayuda a formar una línea de tiempo, que incluye el inicio de cualquier medicamento nuevo y la aparición de erupciones.

sometimes a skin biopsy será tomado para aclarar el inflammatory modelo. La presencia de eosinophils puede ser una pista útil de una causa subyacente del medicamento, pero no es específica.

A veces se realizan pruebas cutáneas, especialmente para la penicilina. [18].

¿Cuál es el tratamiento para las reacciones a los antibióticos?

El primer principio de gestión es la retirada del fármaco causante.

Otras medidas incluyen:

• Frequent emollients para mejorar la sequedad y los síntomas
• Current esteroides para reducir inflammation and itchy
• Antihistamínicos orales para el alivio sintomático de la urticaria.
• Esteroides sistémicos para DHS
• Consideración de ciclosporina o intravenosa immunoglobulins para SJS / TEN, aunque hay evidencia limitada para estas medidas [4].
  

Conclusion

Los antibióticos son uno de los descubrimientos más importantes en medicina, pero no están exentos de complicaciones.

Los efectos secundarios cutáneos son comúnmente experimentados y tienen el potencial de ser potencialmente mortales, especialmente en los grupos de riesgo. Entre las clases, las penicilinas, las cefalosporinas, las sulfonamidas y las fluoroquinolonas son las causas más comunes de reacciones cutáneas, particularmente las graves.