Adjuvant therapies for malignant melanoma.

What is it assistant ¿terapia?

La terapia adyuvante se define como un tratamiento administrado después de la terapia inicial. En el caso de cutaneous evil one melanoma, la terapia adyuvante es una forma de tratamiento considerada después de una cirugía completa excision de melanoma (el tratamiento de primera línea) [1].

La inmunoterapia adyuvante está dirigida a eliminar residuos microscopic células de melanoma a través del sistema inmune, con la intención de reducir el riesgo de futuros Cancer reappearance y para mejorar la posibilidad general de cura [1].

¿Quién usa las terapias adyuvantes?

Las indicaciones para considerar las terapias adyuvantes para el melanoma cutáneo incluyen [1–3]:

• Desfavorable located enfermedad – melanoma de espesor intermedio (Breslow thickness > 1 mm) con o sin patología adicional forecast factores como ulceration o aumentado mitotic Speed
• Etapa III metastatic melanoma (esto es cuando hay histological evidencia de melanoma en regional lymph node/ s, en tránsito o satélite metastasis)
• Melanoma localizado con alto riesgo de recurrencia local debido a márgenes de escisión inadecuados o perineural invasión (también denominada neurotropismo)

¿Qué son las terapias adyuvantes para el melanoma?

Inmunoterapia y terapia dirigida contra el cáncer contra el conductor mutations han demostrado un beneficio en el melanoma metastásico en estadio IV (cuando está distante metastasis han sido detectados). También se informa que la terapia adyuvante reduce el riesgo relativo de recurrencia en un 40% en el melanoma metastásico en estadio III con una reducción absoluta del 15-25% en el riesgo de recurrencia local y distante. Los datos generales de supervivencia aún no se informan para la inmunoterapia, pero se observan beneficios significativos de supervivencia general con dabrafenib y trametinib combinados con adyuvantes en BRAF– Melanoma metastásico en estadio III mutante.

Los resultados del tratamiento adyuvante se han publicado con inmunoterapia. targeted therapyor radiotherapy que ha sido otorgado hasta por un total de 12 meses.

Immunotherapy

Hay dos clases de inhibidores del punto de control inmunitario, a partir de 2019.

• the cytotoxic T-lymphocyte-proteína asociada 4 (CTLA4) antibody, ipilimumab (Yervoy^®) [4].
• Proteína de muerte celular programada 1 (PD1) antibodies:

  • Nivolumab (Opdivo^®) [4]

  • Pembrolizumab (Keytruda^®) [5].

Inmunoterapias se administran por infusión intravenosa cada tres semanas [4].

Targeted therapies

Las terapias dirigidas bloquean la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) [6].

• Los inhibidores de BRAF incluyen dabrafenib, vemurafenib y encorafenib.
• Los inhibidores de MEK incluyen trametinib, cobimetinib y binimetinib.

Los inhibidores de BRAF se administran por vía oral dos veces al día; una MEK inhibitor generalmente se toma por vía oral una vez al día [8]. Un inhibidor de BRAF y MEK generalmente se usan juntos en terapia combinada para limitar temprano tumor resistencia a la terapia de agente único [7].

Radiation therapy

Estereotáctico La radioterapia de haz externo se puede considerar después de therapeutic lymphadenectomy para reducir la tasa de nodal recurrencia, particularmente cuando hay un extranodal extensión del melanoma metastásico [8,9].

Which are the contraindications con terapias adyuvantes?

Por lo general, a los pacientes con menor riesgo o melanoma localizado delgado no se les ofrecen actualmente terapias adyuvantes (enfermedad en estadio I / IIA) [1,2].

Las contraindicaciones relativas para el uso de inmunoterapia incluyen:

• Embarazo: debido a las preocupaciones sobre la posible pérdida de la madre immune tolerancia al feto [10]
• Una historia de mal control o descontrol autoimmune enfermedad: la activación del sistema inmune por inmunoterapia puede conducir a un empeoramiento de la condición autoinmune [11]
• Organ transplant – ha habido informes aislados de rechazo rápido del órgano trasplantado cuando se han utilizado inhibidores del punto de control. La inmunoterapia aún puede considerarse en renal transplant pacientes si también son dialysis candidatos [12]
• Un grave o potencialmente mortal adverse reaction a inmunoterapia previa [13].

La terapia dirigida con inhibidores de BRAF es contraindicated para pacientes sin el controlador BRAF V600 mutation [7].

What is it neoadyuvante ¿terapia?

A diferencia de la terapia adyuvante, que se administra después de la cirugía para eliminar el melanoma, la terapia neoadyuvante es un tratamiento de inducción comenzó antes de la escisión. Normalmente se usa cuando el primary el melanoma no es resecable (es decir, es un tumor grande, el defecto de la escisión no se puede cerrar o la escisión sería inaceptable cosméticamente) o cuando cualquier ganglio o visceral Las metástasis de melanoma son demasiado voluminosas para eliminarlas de manera segura. La intención de la terapia neoadyuvante es reducir el tamaño del tumor para permitir que la cirugía tenga lugar [14].

¿Cuáles son los beneficios de la terapia adyuvante para el melanoma metastásico en estadio III?

Los primeros resultados de los programas de investigación clínica están demostrando beneficios consistentes y clínicamente significativos de las terapias e inmunoterapias dirigidas en el melanoma metastásico en etapa III cuando el melanoma se ha resecado por completo.

Immunotherapy

Los datos iniciales de investigación sobre la inmunoterapia con ipilimumab en el melanoma metastásico en estadio III incluyeron dos estudios principales. La probabilidad de supervivencia general a los 5 años mejoró en un 28%, y el riesgo de recurrencia de melanoma metastásico a los 5 años mejoró en un 24% en aquellos asignados al azar a ipilimumab en comparación con placebo [15].

• En el ensayo CheckMate 238, la supervivencia libre de recurrencia se redujo en un 35% en aquellos asignados al azar para recibir nivolumab en comparación con ipilimumab con reducción grave adverse events [4].
• En el estudio KEYNOTE-054, los pacientes asignados al azar a pembrolizumab tuvieron una reducción del 43% en el riesgo de recurrencia o muerte en comparación con el placebo. [5].

Targeted therapy

Estudios sobre inhibidores de BRAF y BRAF / MEK dual inhibition para pacientes con melanoma metastásico en estadio III se realizaron antes de los estudios de inmunoterapia. Los resultados clave se enumeran a continuación. Se demostró una mejora constante en la supervivencia general (SG) de los pacientes con el uso de la inhibición de un solo agente MEK / BRAF en comparación con el placebo. Este beneficio se incrementó con la doble inhibición [7,16]. Debido a los efectos adversos de la terapia dirigida, uno de los componentes puede necesitar ser detenido [17].

CR: respuesta completa; PR: respuesta parcial; CR + PR%: porcentaje de pacientes con una respuesta parcial o completa; SLP: supervivencia libre de progresión; OS: supervivencia general

Radioterapia adyuvante

Local control del melanoma maligno puede mejorarse con radioterapia adyuvante si el riesgo de recurrencia local sigue siendo inaceptablemente alto después de la escisión quirúrgica, como con:

• Inadecuado wide excision márgenes, a menudo debido a restricciones anatómicas o cosméticas alrededor del ojo /conjunctiva, nariz, labios u orejas [21]
• Satellite injuries
• Neurotropismo (invasión perineural) en histology [8,9]
• Desmoplastic melanoma, debido a su tendencia a la recurrencia local.

Aunque los ensayos controlados aleatorios no han evaluado el beneficio de la radioterapia adyuvante, varias grandes cohortes observacionales han informado resultados positivos con una mejora del 50-85% en el riesgo de recurrencia local. También se observó evidencia posible de disminución de la recurrencia ganglionar [22–24].

The store inflammatory Los efectos resultantes de la radioterapia pueden proporcionar un impulso sinérgico al effectiveness de inmunoterapia [25,26]. Se están realizando más investigaciones para evaluar sus beneficios. [27,28].

¿Cuáles son las desventajas de las terapias adyuvantes?

Los beneficios comparativos de la inmunoterapia con los tratamientos tradicionales. chemotherapy han cambiado el juego para el tratamiento del melanoma metastásico en algunos pacientes. Sin embargo, en muchos pacientes, el melanoma no responde a la inmunoterapia o solo responde parcialmente. Además, las terapias dirigidas solo están indicadas para aquellos cuyo melanoma lleva la mutación del controlador BRAF V600 (aproximadamente 40-50% de melanoma cutáneo) [29].

Todavía hay preguntas por responder sobre la terapia adyuvante para el melanoma.

• ¿La inmunoterapia adyuvante mejora la supervivencia general de los pacientes con melanoma metastásico en estadio III?
• ¿Es mejor administrar inmunoterapia adyuvante para el melanoma metastásico en estadio III o esperar hasta que se desarrolle la enfermedad del melanoma metastásico en estadio IV?
• Si un paciente tiene una mutación BRAF V600, ¿deberíamos usar primero terapia dirigida o inmunoterapia?
• ¿La inmunoterapia adyuvante o la terapia dirigida reducirían el riesgo de la enfermedad si se usan en una etapa temprana del melanoma? Actualmente, un estudio está reclutando participantes para responder esta pregunta en el melanoma en etapa IIB-C (2019).

¿Cuáles son los efectos secundarios y los riesgos de las terapias adyuvantes?

Los tratamientos adyuvantes generalmente se toleran bien con una comparación a corto plazo mayor toxicity con inhibición combinada BRAF / MEK en comparación con la inmunoterapia; Sin embargo, existe un riesgo de toxicidad permanente con la inmunoterapia adyuvante.

Efectos secundarios de la inmunoterapia.

La inmunoterapia puede provocar efectos secundarios debido a la activación inmune. [13,30]. Las tasas descritas a continuación son para los inhibidores de PD-1 (nivolumab y pembrolizumab); Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario suelen ser más frecuentes con la inhibición de CTLA-4 (ipilimumab).

• Fatiga en ~ 25% con un inhibidor de PD-1
• Piel: pruritus, dermatitiso vitiligo en ~ 34%
• Tracto gastrointestinal: colitis causando diarrea en 13% (el riesgo es mayor con la combinación de ipilimumab y nivolumab)
• Thyroid dysfunction: hyperthyroidism or hypothyroidism en ~ 10%
• Arthralgia en ~ 7%
• Hepatitis 5–10%
• Neumonitis en 2–4%
• myositis
• Acute lesión renal
• Raramente, hipófisis.

Efectos secundarios de las terapias dirigidas.

La combinación de dabrafenib / trametinib causa los siguientes efectos adversos [17].

• Pyrexia
• Fatigue
• Nausea
• Headache
• Diarrhea
• Vomiting
• Arthralgia
• Dermatitis
• Nuevo cáncer cutáneo cutáneo, especialmente scaly cell carcinoma (a BRAF efecto inhibidor)
• Efectos cardíacos (disfunción ventricular izquierda)
• Ocular efectos (visión borrosa, chorioretinopathy)
• Pulmonary efectos (interstitial enfermedad pulmonar, neumonitis).

Efectos secundarios de la radioterapia.

Los efectos secundarios agudos de la radioterapia pueden incluir [31,32]:

• Peeling
• Erythema
• Relacionado con el órgano inflammation and edema (e.g, esophagitis, mucositis, neumonitis)
• Fatiga.

Los efectos secundarios tardíos de la radioterapia pueden incluir:

• Hypopigmentation or hyperpigmentation
• Telangiectasia
• Epidermal atrophy and fragility
• Alopecia y atrofia de las glándulas sudoríparas
• Necrosis of Soft fabric, cartílago o hueso
• Inducido por la radiación malignancy – carcinoma de células escamosas, basal cell carcinoma